肺癌使用靶向药，耐药后该怎么办？

（一）

靶向药物虽然通常疗效不错，适用患者响应率很高，但耐药性几乎不可避免。

耐药后怎么办？

从使用靶向药物的第一天起，这就是每位患者都想了解的问题。这个问题没有统一答案，根据不同癌症类型，不同靶向药物，不同耐药的原因，可能性非常多。我们能做的，就是通过学习，争取做出成功机会最大的选择。今天用ALK融合基因肺癌为例，和大家聊聊"靶向药物耐药"背后复杂的科学原理，以及如何选药。

（二）

ALK融合基因阳性的肺癌属于少数，但在"亚裔，女性，不吸烟，年轻，肺腺癌"等特征的患者中比例较高。携带ALK融合基因的肺癌细胞的生长依赖ALK蛋白，因此药厂开发了针对ALK，特异性抑制其活性靶向药物。临床试验证明，无论疗效还是副作用，这类靶向药物明显比化疗好。简单画个图比较好理解:

ALK融合突变基因，给细胞生长信号开了条高速路，维持了癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物，比如克唑替尼，就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被"饿死了"。克唑替尼是第一代ALK靶向药物，临床试验中，60%-74%的患者肿瘤都显著缩小，而且症状几乎是立刻改善，生活质量很高。

虽然克唑替尼效果好，但是患者几乎无一例外会在1~2年之间出现耐药。经过研究，发现耐药的机制分为两大类：

1：和ALK相关；

2：和ALK无关。

大概35%耐药是ALK基因相关，65%左右无关。下面就分开聊聊。

（三）

先说ALK相关耐药。ALK相关的耐药机理主要有两种。第一种，也是最主要的一种是ALK出现了新的突变，让一代靶向药物抑制效果失效。再画个图:

ALK新突变绕过了克唑替尼抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。临床上发现克唑替尼耐药患者中，ALK新突变多种多样，第一个发现的是L1196M，后来又发现了G1202R，C1156Y，L1152R等等。这点和EGFR很不一样，EGFR突变肺癌对第一代靶向药物耐药后，EGFR主要就一种新突变，T790M。

ALK患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼，还有多个2代和3代ALK靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。比如， 2代靶向药，色瑞替尼和艾乐替尼，在针对克唑替尼耐药患者的试验中都取得了良好效果，让50%-60%患者肿瘤再次显著缩小。由于ALK耐药后的突变不同，这对后续药物的选择有非常重要的影响。

目前临床中后续的ALK靶向药物至少有6种，它们各不相同，尤其对各种ALK新突变的效果不同。下表是一个简单总结：

可以看出，虽然都是新一代靶向药物，但对不同ALK耐药突变的抑制效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，对ALK基因进行重新测序，看是否出现了新突变，是哪种新突变，很重要！这样，才有可能选择成功几率最高的下一步药物。第二种ALK基因相关的耐药机理，不是因为ALK产生了突变，而是扩增。ALK还是原来那个ALK，但是变多了。再画个图。